以下文章來源于生物世界 ,作者生物世界
2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了Victor Ambros(麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院)和Gary Ruvkun(哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院/麻省總醫(yī)院),表彰他們發(fā)現(xiàn)microRNA及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用,從而揭示了基因活性如何被調(diào)控的基因原理。
Victor Ambros,1953年出生于美國新罕布什爾州漢諾威,他于1979年在麻省理工學(xué)院獲得博士學(xué)位,并在那里進行了博士后研究(1979-1985年)。1985年,他在哈佛大學(xué)建立了自己的實驗室。1992-2007年,他加入了達特茅斯醫(yī)學(xué)院,此后在麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院工作至今。
Gary Ruvkun,1952年出生于美國加州伯克利,他于1982年在哈佛大學(xué)獲得博士學(xué)位。1982-1985年,他在麻省理工學(xué)院進行博士后研究。1985年,他在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院/麻省總醫(yī)院建立了自己的實驗室,并一直工作至今。
我們?nèi)旧w中儲存的信息可以被比作是我們身體中所有細胞的操作手冊。每個細胞都含有相同的染色體,因此每個細胞都含有完全相同的一組基因和完全相同的一組指令。然而,不同的細胞類型(例如肌肉細胞和神經(jīng)細胞),具有非常明顯的差異。
那么,這些差異是如何產(chǎn)生的呢?
答案在于基因調(diào)控(gene regulation),它使得每個細胞只選擇與自身相關(guān)的指令。這能確保每種細胞類型中只有正確的一組基因處于活躍狀態(tài)。
Victor Ambros和Gary Ruvkun對不同類型的細胞如何發(fā)育感興趣。他們發(fā)現(xiàn)了一類之前未知的RNA類型——microRNA(簡稱miRNA),這種內(nèi)源性的RNA分子在基因調(diào)控中扮演著至關(guān)重要的角色。
他們的這一開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的基因調(diào)控原理,這一原理對于包括人類在內(nèi)的多細胞生物來說至關(guān)重要。
目前已知,人類基因組編碼了超過1000種microRNA。他們二人的發(fā)現(xiàn)揭示了基因調(diào)控的一個全新維度。microRNA已被證明在生物體的發(fā)育和功能方面具有根本性的重要作用。
必要的調(diào)控
今年的諾貝爾獎聚焦于發(fā)現(xiàn)細胞中用于調(diào)控基因活性的重要調(diào)節(jié)機制。遺傳信息通過一個被稱為轉(zhuǎn)錄的過程,從DNA流向mRNA,然后進入細胞機器,用于蛋白質(zhì)的生產(chǎn)。在那里,mRNA被翻譯為蛋白質(zhì),在這一過程中,儲存在DNA中的遺傳指令最終生成了蛋白質(zhì)。自20世紀中期以來,一些最基本的科學(xué)發(fā)現(xiàn)解釋了這一過程的工作原理。
我們身體中的器官和組織由多種不同的細胞類型組成,它們的DNA中都儲存著相同的遺傳信息。然而,這些不同的細胞會表達出獨特的蛋白質(zhì)組合。
這是如何實現(xiàn)的呢?
答案在于精確調(diào)控基因活性,使得每個特定細胞類型中只有正確的一組基因處于活躍狀態(tài)。例如,這使得肌肉細胞、腸道細胞和不同類型的神經(jīng)細胞能夠執(zhí)行其專門的功能。此外,基因活性必須不斷進行微調(diào),以使細胞功能適應(yīng)我們體內(nèi)和環(huán)境不斷變化的條件。如果基因調(diào)控出現(xiàn)異常,可能會導(dǎo)致癌癥、糖尿病或自身免疫疾病等嚴重疾病。因此,了解基因活性的調(diào)控機制多年來一直是一個重要目標。
遺傳信息從DNA到mRNA再到蛋白質(zhì)的流動。相同的遺傳信息儲存在我們體內(nèi)所有細胞的DNA中。這需要對基因活性進行精確的調(diào)節(jié),以便在每種特定的細胞類型中,只有正確的一組基因是活躍的。
20世紀60年代的研究表明,一種被稱為轉(zhuǎn)錄因子的特殊蛋白質(zhì)能夠與DNA上的特定區(qū)域結(jié)合,并通過決定哪種mRNA會被產(chǎn)生來控制基因信息的流動。從那時起,科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)千種轉(zhuǎn)錄因子,人們長期以來一直認為基因調(diào)控的主要原理已經(jīng)得到解決。
然而,在1993年,Victor Ambros和Gary Ruvkun出人意料地發(fā)現(xiàn)了一種新的基因調(diào)控水平,這一發(fā)現(xiàn)后來被證明具有極高的生物學(xué)意義,并在進化過程中得到了很好的保留。
小小線蟲、重大突破
上世紀80年代末,Victor Ambros和Gary Ruvkun在Robert Horvitz教授實驗室做博士后,Robert Horvitz教授因發(fā)現(xiàn)細胞程序性死亡的遺傳調(diào)控機理而獲得2002年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
在實驗室中,他們二人的研究對象是一種不起眼的1毫米長的蠕蟲——秀麗隱桿線蟲。盡管秀麗隱桿線蟲體型較小,但它擁有許多特殊的細胞類型,例如神經(jīng)細胞和肌肉細胞,這些細胞也存在于更大、更復(fù)雜的動物中,這使得秀麗隱桿線蟲成為研究多細胞生物組織如何發(fā)育和成熟的有用模型。
他們二人對控制不同基因程序激活時機的基因感興趣,這些基因確保各種類型的細胞在正確的時間發(fā)育。他們研究了兩種突變型線蟲——lin-4和lin-14,它們在發(fā)育過程中顯示出基因程序激活時機的缺陷。他們想要鑒定這些突變基因并了解它們的功能。Victor Ambros之前的研究表明,lin-4基因似乎是lin-14基因的負調(diào)控因子。然而,lin-14活性是如何被阻斷的尚不清楚,他們決定著手解決這一謎團。
Victor Ambros博士在哈佛大學(xué)建立了自己的實驗室,對lin-4突變體進行了研究。系統(tǒng)化的繪圖使他們能夠克隆出該基因,并得出了一個意想不到的發(fā)現(xiàn)。lin-4基因產(chǎn)生了一種異常短的RNA分子,該分子缺乏蛋白質(zhì)編碼。
這些令人驚訝的結(jié)果表明,來自lin-4的這種小RNA負責抑制lin-14。它是如何起作用的呢?
在完成博士后研究后,Victor Ambros在哈佛大學(xué)建立了自己的實驗室,繼續(xù)分析lin-4突變體,并做出了一個令人驚訝的發(fā)現(xiàn):lin-4基因不編碼蛋白質(zhì),而是編碼一種很短的RNA,這種來自lin-4基因的小RNA負責抑制lin-14基因。
就在同一時間,Gary Ruvkun在他位于哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院/麻省總醫(yī)院新成立的實驗室里研究了lin-14基因的調(diào)控。與當時已知的基因調(diào)控功能不同,他發(fā)現(xiàn)lin-4對lin-14的抑制并不是抑制lin-14產(chǎn)生mRNA,這種調(diào)控作用似乎發(fā)生在基因表達過程的后期階段,抑制蛋白質(zhì)的生產(chǎn),他還發(fā)現(xiàn),lin-14 mRNA中有一個片段是lin-4發(fā)揮抑制作用所必需的。
他們二人比較了各自的發(fā)現(xiàn),然后得出了一個突破性發(fā)現(xiàn)——短的lin-4序列與lin-14 mRNA關(guān)鍵片段的互補序列相匹配。他們通過進一步實驗證實,lin-4 microRNA通過與lin-14 mRNA中的互補序列結(jié)合來關(guān)閉lin-14,從而阻斷l(xiāng)in-14蛋白的產(chǎn)生。
A:秀麗隱桿線蟲是理解不同細胞類型如何發(fā)育的常用模式生物;B:Victor Ambros和Gary Ruvkun研究了lin-4和lin-14突變體,Victor Ambros發(fā)現(xiàn)lin-4似乎是lin-14的負調(diào)控因子;C:Victor Ambros發(fā)現(xiàn)lin-4基因編碼一種microRNA而不編碼蛋白質(zhì),Gary Ruvkun克隆了lin-14基因,他們二人發(fā)現(xiàn)lin-4 microRNA序列與lin-14 mRNA中的互補序列相匹配
至此,他們發(fā)現(xiàn)了一種全新的基因調(diào)控機制,一種由之前未知的RNA(microRNA)介導(dǎo)的基因調(diào)控機制。
他們于1993年各自在Cell期刊發(fā)表論文,報道了上述發(fā)現(xiàn)。
然而,這兩篇論文發(fā)表后,卻幾乎遭遇了科學(xué)界“震耳欲聾的沉默”。因為,雖然研究結(jié)果很有趣,但這種不尋常的基因調(diào)控機制被學(xué)界認為是秀麗隱桿線蟲特有的,可能跟人類或其他復(fù)雜動物無關(guān)。
直到7年后,局面發(fā)生了改變。Gary Ruvkun發(fā)現(xiàn)了第二個microRNA——let-7。與lin-4不同的是,let-7基因是高度保守的,并且存在于整個動物界。這篇論文引起了學(xué)界極大的興趣,在接下來的幾年中,數(shù)百種不同的microRNA被陸續(xù)鑒定出來。
Gary Ruvkun克隆了let-7基因,這是第二個編碼microRNA的基因,該基因在進化中是保守的,microRNA調(diào)控在多細胞生物中普遍存在
如今,我們已知人類有超過1000個基因表達不同的microRNA,而microRNA對基因的調(diào)控在多細胞生物中普遍存在。
除了發(fā)現(xiàn)新的microRNA之外,其他研究人員陸續(xù)闡明了microRNA如何產(chǎn)生并遞送到調(diào)控mRNA中的互補靶序列的機制。microRNA與mRNA中互補靶序列的結(jié)合導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成抑制或mRNA的降解。有趣的是,一個microRNA可以調(diào)控許多不同基因的表達,一個基因也可以被多個microRNA所調(diào)控,從而協(xié)調(diào)和微調(diào)整個基因網(wǎng)絡(luò)。
微小RNA,卻有著深遠的生理意義
Victor Ambros和Gary Ruvkun率先揭示的microRNA基因調(diào)控作用已經(jīng)存在了數(shù)億年。這種調(diào)控機制使得越來越復(fù)雜的生物得以進化。
從遺傳學(xué)研究中我們知道,沒有microRNA,細胞和組織就不能正常發(fā)育。microRNA的異常調(diào)控可導(dǎo)致癌癥,此外,編碼microRNA的基因突變,還會導(dǎo)致先天性聽力損失、眼睛以及骨骼疾病等情況。microRNA的產(chǎn)生所需的一種酶(Dicer1)發(fā)生突變會導(dǎo)致DICER1綜合征,這是一種罕見但嚴重的綜合征,與各種器官和組織的癌癥相關(guān)。
microRNA的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)出乎意料,揭示了基因調(diào)控的一個新維度
核心論文
諾貝爾獎官網(wǎng)列舉了兩位獲獎?wù)叩?篇核心論文,前兩篇于1993年發(fā)表于Cell期刊,這兩篇論文發(fā)現(xiàn)了第一個microRNA——lin4,并揭示了其基因調(diào)控機制;第三篇論文發(fā)表于Nature期刊,這篇論文發(fā)現(xiàn)了第二個microRNA——let7,證實了microRNA不止存在于線蟲中,而是在動物界普遍存在。
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