以下文章來源于生物世界 ，作者生物世界

2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了Victor Ambros（麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院）和Gary Ruvkun（哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院/麻省總醫(yī)院），表彰他們發(fā)現(xiàn)microRNA及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用，從而揭示了基因活性如何被調(diào)控的基因原理。

Victor Ambros，1953年出生于美國新罕布什爾州漢諾威，他于1979年在麻省理工學(xué)院獲得博士學(xué)位，并在那里進行了博士后研究（1979-1985年）。1985年，他在哈佛大學(xué)建立了自己的實驗室。1992-2007年，他加入了達特茅斯醫(yī)學(xué)院，此后在麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院工作至今。

Gary Ruvkun，1952年出生于美國加州伯克利，他于1982年在哈佛大學(xué)獲得博士學(xué)位。1982-1985年，他在麻省理工學(xué)院進行博士后研究。1985年，他在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院/麻省總醫(yī)院建立了自己的實驗室，并一直工作至今。

我們?nèi)旧w中儲存的信息可以被比作是我們身體中所有細胞的操作手冊。每個細胞都含有相同的染色體，因此每個細胞都含有完全相同的一組基因和完全相同的一組指令。然而，不同的細胞類型（例如肌肉細胞和神經(jīng)細胞），具有非常明顯的差異。

那么，這些差異是如何產(chǎn)生的呢？

答案在于基因調(diào)控（gene regulation），它使得每個細胞只選擇與自身相關(guān)的指令。這能確保每種細胞類型中只有正確的一組基因處于活躍狀態(tài)。

Victor Ambros和Gary Ruvkun對不同類型的細胞如何發(fā)育感興趣。他們發(fā)現(xiàn)了一類之前未知的RNA類型——microRNA（簡稱miRNA），這種內(nèi)源性的RNA分子在基因調(diào)控中扮演著至關(guān)重要的角色。

他們的這一開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的基因調(diào)控原理，這一原理對于包括人類在內(nèi)的多細胞生物來說至關(guān)重要。

目前已知，人類基因組編碼了超過1000種microRNA。他們二人的發(fā)現(xiàn)揭示了基因調(diào)控的一個全新維度。microRNA已被證明在生物體的發(fā)育和功能方面具有根本性的重要作用。

必要的調(diào)控

今年的諾貝爾獎聚焦于發(fā)現(xiàn)細胞中用于調(diào)控基因活性的重要調(diào)節(jié)機制。遺傳信息通過一個被稱為轉(zhuǎn)錄的過程，從DNA流向mRNA，然后進入細胞機器，用于蛋白質(zhì)的生產(chǎn)。在那里，mRNA被翻譯為蛋白質(zhì)，在這一過程中，儲存在DNA中的遺傳指令最終生成了蛋白質(zhì)。自20世紀中期以來，一些最基本的科學(xué)發(fā)現(xiàn)解釋了這一過程的工作原理。

我們身體中的器官和組織由多種不同的細胞類型組成，它們的DNA中都儲存著相同的遺傳信息。然而，這些不同的細胞會表達出獨特的蛋白質(zhì)組合。

這是如何實現(xiàn)的呢？

答案在于精確調(diào)控基因活性，使得每個特定細胞類型中只有正確的一組基因處于活躍狀態(tài)。例如，這使得肌肉細胞、腸道細胞和不同類型的神經(jīng)細胞能夠執(zhí)行其專門的功能。此外，基因活性必須不斷進行微調(diào)，以使細胞功能適應(yīng)我們體內(nèi)和環(huán)境不斷變化的條件。如果基因調(diào)控出現(xiàn)異常，可能會導(dǎo)致癌癥、糖尿病或自身免疫疾病等嚴重疾病。因此，了解基因活性的調(diào)控機制多年來一直是一個重要目標。

遺傳信息從DNA到mRNA再到蛋白質(zhì)的流動。相同的遺傳信息儲存在我們體內(nèi)所有細胞的DNA中。這需要對基因活性進行精確的調(diào)節(jié)，以便在每種特定的細胞類型中，只有正確的一組基因是活躍的。

20世紀60年代的研究表明，一種被稱為轉(zhuǎn)錄因子的特殊蛋白質(zhì)能夠與DNA上的特定區(qū)域結(jié)合，并通過決定哪種mRNA會被產(chǎn)生來控制基因信息的流動。從那時起，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)千種轉(zhuǎn)錄因子，人們長期以來一直認為基因調(diào)控的主要原理已經(jīng)得到解決。

然而，在1993年，Victor Ambros和Gary Ruvkun出人意料地發(fā)現(xiàn)了一種新的基因調(diào)控水平，這一發(fā)現(xiàn)后來被證明具有極高的生物學(xué)意義，并在進化過程中得到了很好的保留。

小小線蟲、重大突破

上世紀80年代末，Victor Ambros和Gary Ruvkun在Robert Horvitz教授實驗室做博士后，Robert Horvitz教授因發(fā)現(xiàn)細胞程序性死亡的遺傳調(diào)控機理而獲得2002年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

在實驗室中，他們二人的研究對象是一種不起眼的1毫米長的蠕蟲——秀麗隱桿線蟲。盡管秀麗隱桿線蟲體型較小，但它擁有許多特殊的細胞類型，例如神經(jīng)細胞和肌肉細胞，這些細胞也存在于更大、更復(fù)雜的動物中，這使得秀麗隱桿線蟲成為研究多細胞生物組織如何發(fā)育和成熟的有用模型。

他們二人對控制不同基因程序激活時機的基因感興趣，這些基因確保各種類型的細胞在正確的時間發(fā)育。他們研究了兩種突變型線蟲——lin-4和lin-14，它們在發(fā)育過程中顯示出基因程序激活時機的缺陷。他們想要鑒定這些突變基因并了解它們的功能。Victor Ambros之前的研究表明，lin-4基因似乎是lin-14基因的負調(diào)控因子。然而，lin-14活性是如何被阻斷的尚不清楚，他們決定著手解決這一謎團。

Victor Ambros博士在哈佛大學(xué)建立了自己的實驗室，對lin-4突變體進行了研究。系統(tǒng)化的繪圖使他們能夠克隆出該基因，并得出了一個意想不到的發(fā)現(xiàn)。lin-4基因產(chǎn)生了一種異常短的RNA分子，該分子缺乏蛋白質(zhì)編碼。

這些令人驚訝的結(jié)果表明，來自lin-4的這種小RNA負責抑制lin-14。它是如何起作用的呢？

在完成博士后研究后，Victor Ambros在哈佛大學(xué)建立了自己的實驗室，繼續(xù)分析lin-4突變體，并做出了一個令人驚訝的發(fā)現(xiàn)：lin-4基因不編碼蛋白質(zhì)，而是編碼一種很短的RNA，這種來自lin-4基因的小RNA負責抑制lin-14基因。

就在同一時間，Gary Ruvkun在他位于哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院/麻省總醫(yī)院新成立的實驗室里研究了lin-14基因的調(diào)控。與當時已知的基因調(diào)控功能不同，他發(fā)現(xiàn)lin-4對lin-14的抑制并不是抑制lin-14產(chǎn)生mRNA，這種調(diào)控作用似乎發(fā)生在基因表達過程的后期階段，抑制蛋白質(zhì)的生產(chǎn)，他還發(fā)現(xiàn)，lin-14 mRNA中有一個片段是lin-4發(fā)揮抑制作用所必需的。

他們二人比較了各自的發(fā)現(xiàn)，然后得出了一個突破性發(fā)現(xiàn)——短的lin-4序列與lin-14 mRNA關(guān)鍵片段的互補序列相匹配。他們通過進一步實驗證實，lin-4 microRNA通過與lin-14 mRNA中的互補序列結(jié)合來關(guān)閉lin-14，從而阻斷l(xiāng)in-14蛋白的產(chǎn)生。

A：秀麗隱桿線蟲是理解不同細胞類型如何發(fā)育的常用模式生物；B：Victor Ambros和Gary Ruvkun研究了lin-4和lin-14突變體，Victor Ambros發(fā)現(xiàn)lin-4似乎是lin-14的負調(diào)控因子；C：Victor Ambros發(fā)現(xiàn)lin-4基因編碼一種microRNA而不編碼蛋白質(zhì)，Gary Ruvkun克隆了lin-14基因，他們二人發(fā)現(xiàn)lin-4 microRNA序列與lin-14 mRNA中的互補序列相匹配

至此，他們發(fā)現(xiàn)了一種全新的基因調(diào)控機制，一種由之前未知的RNA（microRNA）介導(dǎo)的基因調(diào)控機制。

他們于1993年各自在Cell期刊發(fā)表論文，報道了上述發(fā)現(xiàn)。

然而，這兩篇論文發(fā)表后，卻幾乎遭遇了科學(xué)界“震耳欲聾的沉默”。因為，雖然研究結(jié)果很有趣，但這種不尋常的基因調(diào)控機制被學(xué)界認為是秀麗隱桿線蟲特有的，可能跟人類或其他復(fù)雜動物無關(guān)。

直到7年后，局面發(fā)生了改變。Gary Ruvkun發(fā)現(xiàn)了第二個microRNA——let-7。與lin-4不同的是，let-7基因是高度保守的，并且存在于整個動物界。這篇論文引起了學(xué)界極大的興趣，在接下來的幾年中，數(shù)百種不同的microRNA被陸續(xù)鑒定出來。

Gary Ruvkun克隆了let-7基因，這是第二個編碼microRNA的基因，該基因在進化中是保守的，microRNA調(diào)控在多細胞生物中普遍存在

如今，我們已知人類有超過1000個基因表達不同的microRNA，而microRNA對基因的調(diào)控在多細胞生物中普遍存在。

除了發(fā)現(xiàn)新的microRNA之外，其他研究人員陸續(xù)闡明了microRNA如何產(chǎn)生并遞送到調(diào)控mRNA中的互補靶序列的機制。microRNA與mRNA中互補靶序列的結(jié)合導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成抑制或mRNA的降解。有趣的是，一個microRNA可以調(diào)控許多不同基因的表達，一個基因也可以被多個microRNA所調(diào)控，從而協(xié)調(diào)和微調(diào)整個基因網(wǎng)絡(luò)。

微小RNA，卻有著深遠的生理意義

Victor Ambros和Gary Ruvkun率先揭示的microRNA基因調(diào)控作用已經(jīng)存在了數(shù)億年。這種調(diào)控機制使得越來越復(fù)雜的生物得以進化。

從遺傳學(xué)研究中我們知道，沒有microRNA，細胞和組織就不能正常發(fā)育。microRNA的異常調(diào)控可導(dǎo)致癌癥，此外，編碼microRNA的基因突變，還會導(dǎo)致先天性聽力損失、眼睛以及骨骼疾病等情況。microRNA的產(chǎn)生所需的一種酶（Dicer1）發(fā)生突變會導(dǎo)致DICER1綜合征，這是一種罕見但嚴重的綜合征，與各種器官和組織的癌癥相關(guān)。

microRNA的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)出乎意料，揭示了基因調(diào)控的一個新維度

核心論文

諾貝爾獎官網(wǎng)列舉了兩位獲獎?wù)叩?篇核心論文，前兩篇于1993年發(fā)表于Cell期刊，這兩篇論文發(fā)現(xiàn)了第一個microRNA——lin4，并揭示了其基因調(diào)控機制；第三篇論文發(fā)表于Nature期刊，這篇論文發(fā)現(xiàn)了第二個microRNA——let7，證實了microRNA不止存在于線蟲中，而是在動物界普遍存在。